长相奇特的海洋生物——鲎，迄今为止已经在地球上存在了4.75亿年。当人们在医院里接受疫苗和静脉药物时，很难想到这些药物的安全，和这种古老的生物息息相关。事实上，不只是注射类药物，如果离开了鲎的蓝色血液，仅美国将至少有50万个心脏病患者的植入支架、约3.3亿个静脉导管、300万名白内障病人的人工晶状体无法进行安全测试。

在麻省理工学院访问学者黛博拉·克莱默所著的《绝境——滨鹬与鲎的史诗旅程》一书中，克莱默讲述了两种和我们息息相关的动物：鹬和鲎。它们一个代表了动物世界最快速和最高效的能量消耗者，一个代表了世界上存在时间最长（4.75亿年）的动物之一。红腹滨鹬是一种在海滨生活的候鸟，体重仅有140克左右，但为了赶赴一年一度的北极之约，这种小鸟每年的单程迁飞距离竟长达上万公里。

在漫长的迁飞途中，鲎这种已经在地球上生活了亿万年的远古生命，为红腹滨鹬提供了强有力的能量支撑。鲎产的卵对迁徙的滨鹬至关重要，为滨鹬在漫长的征途中提供能量来源；而流淌在鲎的体内的蓝色血液，则一直默默守护着人类的健康。然而，它们的生存都面临严峻的挑战。克莱默在书中讲述了红腹滨鹬与鲎鲜为人知的故事，以及世界各地的科学家为了保护这两种生物、保护我们的家园所做的不懈努力。本文所选取的部分，揭开了鲎血与人类健康之间的紧密关系。

以下内容节选自《绝境——滨鹬与鲎的史诗旅程》，已获得出版社授权刊发。

《绝境——滨鹬与鲎的史诗旅程》，[美]黛博拉·克莱默著，施雨洁、杨子悠译，商务印书馆2020年8月版。

原文作者丨[美]黛博拉·克莱默

摘编丨安也

微生物，这类38亿年前在海洋里率先演化出的生命，如今无处不在：四分之一茶匙的海水里就包含了超过100万个细菌。细菌也无处不在——土壤、空气和水中，甚至是饮用水里。一个人的身体约由100万亿个细胞构成，人体内的细菌数量约为人体自身细胞的10倍：它们覆盖在我们的皮肤上，生活在我们的鼻腔、咽喉、鼻窦里（大约1200个物种居住于此），还存在于我们的肠道中（在那里，99%的基因都是细菌的，而不是人类的）。可以说，细菌是我们的一部分，它们对我们的健康来说很重要：帮助消化食物、对抗感染和预防哮喘。大部分细菌是无害的，但有一些会释放强有力的毒素，导致肺炎、脑膜炎、食物中毒和百日咳。

在药物和医疗设备接触人类血液或脊髓之前，它们可能携带的有害细菌需要被识别并消灭。针对注射剂和医疗设备的细菌感染测试无处不在，全世界的医院和医药公司都在使用。这项测试不仅被应用于放射性示踪剂，疫苗、注射器、静脉药物、输液管、支架、髋关节和膝关节的替代物，以及其他医疗植入体都要先经过这项测试才能投入使用，被注射到肌肉、血液、骨头或皮下组织的药物也是如此。换句话说，所有人都会从测试中获益。它的精确性很重要。我们大多数人、我们的孩子和父母，可能还有我们养的狗和猫咪，都经历过抽血以及静脉注射抗生素或补液剂。如果输液管和针头未经灭菌处理、携带有毒细菌，很多人将会被耐药细菌感染，丧失生命。

电影《极度恐慌》（1995）剧照。

在静脉注射治疗的应用早期，很多人死去了。这种现在常规使用的疗法曾经非常可怕，具有高风险。当19世纪早期霍乱横扫俄罗斯和欧洲时，有几个急于找到治疗方法的医生将水、盐水和（或）鸦片酊注射到病人体内。结果令人失望：患者在数分钟或几小时内就去世了。1832年，托马斯·拉塔医生给15位病人进行了注射，其中10人死亡，但这已经是相当不错的结果了。1847年，另一位医生J.麦金托什在给156位病人进行静脉注射前，使用皮革“小心地过滤”了注射液，但这项“创新举措”让事情变得更糟：84%的病人都去世了。

当死亡率如此之高，很难说注射和静脉输液与其他危险而无效的治疗方法有何不同，比如蓖麻油和镁乳、甘汞泻药以及从严重脱水的病人身上放血（多达每两小时1夸脱）。英国医学期刊《柳叶刀》形容这些非理性的疗法是“雷声大雨点小”，更有批评家毫不客气地指出，这就是“仁慈的谋杀”。

尽管那时还很难看得出来，但静脉注射将成为能够治疗霍乱和救命的唯一疗法，使住院病人的死亡率降低70%，但距内科医生找到注射用盐水的正确浓度还有很长一段时间，离能够进行安全的输液则时间更长。静脉注射疗法越来越受欢迎，但与此同时，相关的风险和致命的发热症状也愈发频繁。1910年，一种名叫洒尔佛散的含砷药物被合成出来用于治疗梅毒，并迅速成为世界使用最广泛的处方药。问题也来了，注射洒尔佛散会引起“洒尔佛散热”。手术静脉药物会引起麻醉性发热和手术性发热。似乎每种新药都会引起特有的发热症状：蛋白质发热、海水发热、淡水发热、糖发热以及组织发热。

一位年轻的生化学家弗洛伦丝·B.塞伯特为此感到困惑。10年前，有两位先生曾提出了一个新想法，即受污染的水是发热症状的罪魁祸首。这个想法当时被忽略了，直到塞伯特开始她的研究，他们的文章才被注意到。1923年，她在博士论文中发表了这个令人惊喜的发现，证明了虽然每种发热症状有不同的名字，但都拥有一个共同原因——注射液受到了细菌污染。虽然医生料想蒸馏水一定安全，然而塞伯特证明了即使经过高温处理，蒸馏水仍然会被细菌污染。这些细菌能在高温下保持稳定，它们不仅会引起发热，还能引起头痛、发冷、恶心和死亡。将它们去除是关键所在。

塞伯特的先驱性研究极大地提高了静脉注射疗法的安全性，这可能是迄今为止最有用的博士论文之一了。她指出了“注射发热”的原因并提出了预防措施，即设计了一个在水被蒸馏时能过滤水中细菌的防御层。据她的同事描述，她的工作“当时看起来平淡无奇，而后被证明在静脉注射治疗和输血的广阔领域起到了至关重要的作用”。

塞伯特深入开展研究，精益求精地探索和完善一种让医院和新兴的医药产业都能用来测试静脉注射药物的纯净程度的方法。白天照料兔子，晚上喂它们燕麦和卷心菜，与兔子朝夕相处的塞伯特发现它们的体温仅会发生轻微的波动。如果她向兔子的耳静脉注射被细菌污染的水，它们会立马发热。兔子测试成为美国食品药品监督管理局（FDA）用来评估注射药物安全性的黄金标准。她在高校工作性别歧视最严重的那段时期完成了这项研究，让医药产业能够为医院和在二战期间受伤的军人提供安全的静脉注射设备及注射液。

这些成就似乎已经能够满足最雄心勃勃的研究者了，但孜孜不倦的塞伯特仍在继续求索。她发表了119篇科学论文，并解决了另一个困扰科学家的棘手问题。1890年，罗伯特·科克发现了导致结核病的病菌，但他没能把它完全分离出来。因为没能去除芽孢杆菌中的杂质，所以科克的皮肤测试结果极不可靠。经过10年的努力，塞伯特成功地解决了困扰科克的难题，她通过把炸药——一块黏性的棉火药——放置在多孔黏土过滤器上，将杂质过滤了出来。世界卫生组织正式采纳了她的结核菌素试验，直至今天还依旧是皮试的标准。兔子测试后来又持续了50年，直到科学家们找到了一种更合适的动物：它不用吃干草和燕麦，当然也不会在任何人的膝盖上寻求拥抱。

鲎成为了一个备受喜爱与重视的研究对象

马萨诸塞州的伍兹霍尔海洋生物实验室靠近鲎产卵的海滩和沼泽地，这大大增加了取得重要科学发现的可能性。随着好奇的科学家和产卵的鲎同时到来，伍兹霍尔的夏天开始了，而鲎成为了一个备受喜爱与重视的研究对象。

鲎（Gregory Breese FWS）

生物学家H.凯弗·哈特兰很喜欢他在鲎的眼睛里找到的巨大的光感受器。鲎的学名Limulus polyphemus源自荷马笔下的独眼巨人波吕斐摩斯，因为它有只眼睛位于壳的中央，就像独眼巨人额头上的眼睛。这些眼睛能感受到月亮和星辰的光线。波吕斐摩斯有1只眼睛，鲎有10只。

在鲎壳的两侧各有一只眼睛，每只眼睛都有1000个光感受器，这在动物当中是数量最多的，是人类视网膜上视杆细胞和视锥细胞数量的100倍。另一个光感受器在尾巴上，其余的都在壳的下方（腹面）。哈特兰仔细研究了鲎眼在接收光线后将电脉冲传输到大脑的方式。这为理解人类的视觉奠定了基础。他对鲎眼的研究揭示了动物的眼睛对不同强度的光线做出反应的方式，以及我们人眼感知光线差别的方式。凭借这项研究，他获得了诺贝尔奖。

从黄昏降临到次日清晨这段时间，鲎对光线的敏感度会增加100万倍。在晚上，它们看东西就像在白天一样。鲎尾部的感光器向大脑发送信号，将生物钟同实际的明暗节律统一起来。其他眼睛会探测身体下面的光，或是在小鲎的其他眼睛尚未发育成熟时，帮助它们找到方向。尽管鲎有这么多眼睛，哈特兰仍然无法确定它们实际看到了什么，他把自己花数年时间“研究一种瞎眼动物的视觉”当成好玩的事来调侃。

他的学生罗伯特·巴洛曾经发现了鲎的昼夜节律。巴洛戴上潜水镜下潜，试图了解鲎在水中寻找的是什么，但“在巴泽兹湾的海底度过了很多个寒冷孤寂的夜晚后”，他只了解到鲎会避开月光从他的水下记录板投射下来的阴影。之后，他们沿着高潮线摆放了一些方形和半圆形的水泥铸件（大小与雌鲎相仿），然后等待潮水上涨。此时巴洛和他的同事才开始明白，鲎拥有眼睛的主要原因是为了彼此。

哈特兰和巴洛研究的是鲎的视觉。对其他研究者来说，这种笨拙的动物能够用于提取一种珍贵的药物。革兰氏阴性菌在药物生产和医疗设备产业中受到极大的关注。该细菌的细胞壁碎片中含有危险的毒素，这些毒素不会在消毒过程中失活，即便在细菌本身被杀死的情况下，其毒性仍然能够保留。塞伯特没能找到污染蒸馏水的细菌内毒素——她把它称为“蓝色小恶魔”——但是那些发烧的兔子向她暗示着小恶魔的存在。鲎的血液将被证明是一种更好的指示剂。

1950年和1951年，在伍兹霍尔实验室进行免疫学研究的弗雷德里克·班发现，鲎的蓝色血液在有革兰氏阴性菌存在时会出现凝块。这种凝血剂非常强大，在鲎因致命感染而死亡之前，它所有的血液可能就已完全凝结了。从一项科学发现到它的实际应用之间可能会逝去大把时间。

直到12年后，班和来自约翰·霍普金斯大学的血液学家杰克·莱文才成功分离出鲎体内高敏的内毒素检测物，并得到了稳定的化合物，他们将这种物质称为鲎变形细胞溶解物（LAL）：第一个L源自Limulus（美洲鲎的属名）；A意味着变形细胞（amebocyte），即鲎的血细胞；第二个L意味着细胞溶解物。这种物质又被称为鲎试剂，也就是在科学家把鲎的血细胞从血浆中分离出来，再使其裂解之后，依旧安然无恙的毒素检测物。

电影《达拉斯买家俱乐部》（2013）剧照。

几年后，来自美国公共卫生局的詹姆斯·F.库珀进入约翰·霍普金斯大学读研。他所感兴趣的核医学这一新兴领域，标志着长期以来的兔子测试即将结束。使用兔子作为实验动物的价格不菲。数量众多的兔子需要笼舍和照料，还要由训练有素的工作人员完成实验操作。使用被养在极有限的空间中的动物进行药物实验还会引起伦理学问题。对于即将用于医学成像、“短命”的放射性药物而言，兔子测试相当费时费力。龙沙是一家生产LAL的公司，该公司的监管事务经理艾伦·伯根森向我解释道：“兔子是很容易受到惊吓的动物，它们有时会因为一个陌生人走进房间而突然发热。只有和自己熟悉的人在一起它们才能保持安定。如果你有价值100万美金的药物需要测试，你甚至不能让人待在测试正在进行的房间里。”

除此之外，兔子测试并不是百分之百有效。一些头部受伤的病人会发生脑脊液渗漏的情况。医生会将放射性示踪剂注射进病人的脊髓以诊断病情。这种方法风险很高。通过脊椎穿刺注射后，内毒素的毒性将是通过静脉注射的几百倍，而兔子测试检测不到这么小的量。库珀马上看到了LAL的潜力。在连续15个月的时间里，他发现多达27%的病人会因示踪剂而发热，而多达14%的病人会因此发展成脑膜炎，一种能够导致中风或死亡的严重不良反应。（相较兔子测试）更为灵敏的LAL能够将细菌感染检测出来。

电影《极度恐慌》（1995）剧照。

库珀和他的同事们继续探索LAL的敏感度。他们从通常出现在人类肠道中的大肠杆菌（E.coli）和克雷伯氏菌（Klebsiella）中提取毒素，然后将毒素以不同的浓度用在兔子和鲎的身上。克雷伯氏菌是一种抗生素耐药性持续增强的医源性感染源，它能引起脑膜炎、血液感染、肺炎和手术感染。研究者们发现，鲎血对内毒素的敏感度是兔子测试的10倍，即便是一些兔子毫无反应的内毒素，鲎血也能检测到它们的存在。尽管如此，LAL依然是一种未经测试的新试剂，而医药公司也不愿放弃一种已被证明有效的测试方法。1985年，在LAL和兔子测试经历了数千次较量后，FDA终于认可了LAL作为发热诱导细菌替代测试物的地位，它彻底革新了评估注射药物安全性的方法。

当感知到内毒素的存在，

我们的身体很可能会启动一切可用的防御机制

巴克斯特是芝加哥一家生产静脉注射药物的公司，它计划开始生产LAL，但密歇根湖的淡水中并没有鲎。在南卡罗来纳州的博福特县，罗伯特·高尔特拥有大量的鲎。除了捕捞虾、软壳蟹和蛤，他还用拖车把鲎运到纽约，然后卖给打捞海螺和鳗鱼的渔民做诱饵。一天（具体日期他已经记不清了），当一个陌生人到访时，他正带着儿子杰里坐着自制的小船穿过露西海角溪。这个人穿着西装打着领带，罗伯特·高尔特怀疑他是一名保险推销员，于是在一开始拒绝上岸，但是这位不请自来的客人——巴克斯特公司的代表——开出了他无法拒绝的条件。

“我那时做诱饵生意挣不了几个钱，”他回想道，“那个人给我提供了一个金饭碗。这家公司会雇我帮他们收集鲎，然后用报纸包好，放到硬纸箱里打包，将它们空运到芝加哥。”之后，当巴克斯特公司在南卡罗来纳州建立工厂时，就将实验室设在了高尔特海鲜公司里，并聘用杰里的妈妈布兰奇作为主管技师，负责给鲎放血，一天处理50到100只。

研究者们也进入了商海。伍兹霍尔实验室的微生物学家斯坦利·W.沃森，为他白手起家创办的房地产公司——科德角集团——赋予了新的使命，即生产LAL。在弗吉尼亚州钦科蒂格岛附近的瓦勒普斯岛上，为联邦政府采集鲎血以制作LAL的库珀也开设了医药商店。听闻南卡罗来纳州的鲎体型壮硕且数量庞大，他把家搬到了查尔斯顿，在和渔民的交谈中，他了解到有成千上万的鲎在城市北边公牛湾的沙嘴处产卵。

这些鲎是他见过的最大的鲎，并且那里的海水也很干净。他还了解到，在南边的博福特附近，有甚至更多的鲎在隐蔽的罗亚尔港湾的潮沟中产卵。于是他计划把工厂设在查尔斯顿港口的沙利文岛上，但是1989年9月21日，飓风“雨果”的到来淹没了岛屿，也冲毁了岛屿与陆地之间的桥梁。库珀就在机场附近的郊区——一个不那么风景如画但地势更高的地方——重新确定了厂址。飓风的后果之一是海湾水质变差，在工厂刚刚建成时，他没有捉到那么多鲎。

鲎

库珀创建的公司现已成为查尔斯河实验室的一部分。芭芭拉·爱德华兹是该公司内毒素和微生物部门的培训经理，她和她的大学室友是库珀的第一批雇员。她们负责清理和查验设备、整理采购订单以及采集鲎血等各种要做的事情。库珀从一家即将倒闭的弗吉尼亚州医药工厂买到了二手设备。他找来了投资者，但由于资本不足，险些失败。由于通过兔子测试的药物使病人发生感染的情况仍时有发生，以及FDA加强了管控，医药公司都逐渐开始采用新的LAL测试。

今天，共有四家大型的跨国生物医药公司利用鲎的血液制造LAL：查尔斯河实验室，在查尔斯顿运营，也在特拉华湾的“鲎登陆”旧址给鲎采血；瑞士龙沙公司，在切萨皮克湾作业；日本和光公司，在弗吉尼亚州的查尔斯角采集鲎血；以及科德角集团，现在是日本生化学工业株式会社的一部分，在马萨诸塞州的科德角和罗德岛采集鲎血。

约翰·杜伯萨克是查尔斯河实验室内毒素与微生物部门的总经理。他的眼睛和鲎的血液一样蓝。我们聊天时，正值高温天气，我特别渴，不停地大口喝水。他用公司的新产品LAL测试卡检测了一下我喝的水。测试结果为阳性，但毒性很低，不足以为之担心。随着医学的进

步，人体的心血管和淋巴系统、血液以及脊髓都会直接接触药物和医疗设备，因此，内毒素测试的高敏感性是必要的。

刘易斯·托马斯在《细胞生命的礼赞》（The Lives of a Cell）一书中写道，人体会将革兰氏阴性菌当作“坏蛋中的极品”来处理。当感知到内毒素的存在，“我们的身体很可能会启动一切可用的防御机制：‘轰炸’、剥落、封闭和摧毁该区域的一切身体组织”。结果将是“一片狼藉”，引起发热、发炎、低血压、呼吸困难和窒息、休克以及死亡。为了避免身体对内毒素展开失控的防御作战，人们对药物、疫苗、静脉注射液和医疗器械的内毒素水平进行了限制。LAL试剂就是用来检验它们是否达标的。

种对毒素的警示反应赋予鲎和它的血液极高的价值

生物医药公司只想要鲎的血液。每年五月大潮期间，查尔斯河实验室的技术人员会给鲎采血。当我早上八点半到达查尔斯顿时，室外的热度和湿度已经让人有点难以忍受了。在建筑物后面的码头上，一位渔夫正卸下拖车上的鲎。他昨夜刚从查尔斯顿北部的罗曼角捕到了鲎，今早把它们运到这里。由于在路途中鲎可能因过热或缺水而死亡，公司是按照鲎的个数付款，他们会检查每一只从拖车上卸下的鲎，排除明显受伤或没精神的，最后再给钱。三个渔民家庭已经为查尔斯河实验室供货很多年了，其中就包括高尔特和他的父亲。

在鲎产卵的月份，送货数量会大幅增加。在最忙碌时，公司会从早上六点开始工作，直到晚上七八点才结束。今天早上就很忙。当鲎进入工厂后，它们先是被刮去身上附着的藤壶，然后被送去洗浴站——一个又长又深的灰色金属水槽，工人们管这里叫鲎的“水疗中心”。在这里，它们将被一一测量，个头小的会被舍弃，剩下的用冷水冲洗干净，再浸入消毒水中，然后被送到“集结待命区”（staging area）。在这里，它们被带子固定在带轮不锈钢台面的一排架子上，以便工人们为其采血。等待时间不会太长。一排采血完毕的雄鲎刚被推走，紧接着就有一排雌鲎被推了进来。工作人员身穿实验服，戴着面罩和手套，头上套着发网。他们用酒精喷洒鲎的身体，然后用 14号针插入鲎心脏周围的膜，血就流了出来。

人类的血液中包含铁离子，铁离子在有氧气存在时会呈现出红色。鲎的血液中含有铜离子，流到玻璃瓶里时会呈现出发白的蓝绿色。8到10分钟后，当所有的鲎都采血完毕后，工作人员会将它们送回拖车处。拖车上方有一个遮阳棚，渔夫在这里等着。当他带来的所有鲎都被采完血后，他会把它们放回海里。

装满一个瓶子需要两三只鲎的血液。为消灭瓶中的细菌和内毒素，带着箔盖的瓶子已经在高温烤箱里烘烤了3个小时。尽管如此，每隔一段时间，瓶内还是会发生血液凝固的现象，这意味着血液被污染了，于是工作人员就会将它扔掉。这种对毒素的警示反应赋予鲎和它的血液极高的价值。如果我们的免疫系统无法对抗某种感染，医院会为我们准备一系列疫苗和抗生素。

而在遥远的大洋中，鲎只能依靠自身的防御系统，当被有毒细菌入侵时，该细菌周围的血液会立马凝固，通过阻隔细菌来防止全身感染。鲎的血细胞会将细菌固定、灭活，最终将其消灭。当有内毒素存在时，一种叫作因子C的蛋白质会引发一系列反应，使得鲎血凝固。库珀认为，或许正是这一套精妙的免疫系统帮助鲎一直存活至今。“我们最大的天敌其实是细菌，”他说道，“当我们的身体对抗有毒细菌时，有时会反应过度，不惜损伤自己来消灭细菌毒素，而鲎能够与之对抗。”

在这一整天的时间里，技术人员会把蓝色血液转化成“液态黄金”。他们将血液离心，分离出血浆和血细胞，然后添加无菌水。当淡水渗透到高盐度的血细胞中时，细胞会变得富有弹性、充满水分，最终因渗透压的作用而破裂。破碎的细胞壁下沉，浮在上层的物质就是毒素检测物LAL。技术人员会对其进行进一步的加工与检验，然后将这瓶淡黄色的液体冻干并封存。

我来到麻省总医院的那天，工作人员正在检测LAL的灵敏度。丹尼尔·约克尔是一位一直对化学感兴趣的核药剂师，他担任医院PET中心放射性药物生产机构的PET化学产品经理。每一天，他都会监管三到六批放射性药物的生产。我到的那天，约克尔正在和两位技术人员进行一个项目，他们用粒子加速器轰击富氧水，将氧与质子和中子融合来形成氟-18，即氟的一种放射性同位素。他们还在制造碳-11，也是一种放射性同位素。因为它的半衰期只有20分钟，所以他们必须制造出比进行一次PET扫描所需更多的量。

黛博拉·克莱默正在展示鲎。

在一个没有窗户的房间里，技术人员在一排电脑上监控生产情况。依据所需同位素的量的不同，轰击原子所需的时间也不一样，对碳-11来说需要花大概30分钟，对氟-18来说则要长达两个小时。放射性物质通过管道进入地下的铅热室，它们将在这里被合成为用作PET扫描的示踪剂。技术人员要穿着为生产这些药物所需的超净环境而设计的服装。当他们去往小格子所在的房间时，地板上的蓝色黏性胶带会去掉鞋底的泥沙。一个铅玻璃视窗可以使他们免受放射性物质带来的伤害。

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